在上海医工院综合科研楼前的草坪上，有三位名誉院长的铜像——药物化学家雷兴翰、微生物药物学家童村和许文思，每天当我走过他们身边，我总会想起他们生前对头孢硫脒研究的青睐和支持。
雷院长和童院长生前都看重半合成抗生素的高效低毒。雷院长认为这是化学工作，童院长认为这是抗生素的发展方向，都要求将半合成抗生素研究工作放在自己的部门。许院长更是凭着对数据和药理的天生敏感，在关键时刻支持头孢硫脒。
“头孢硫脒”，这颗诞生在实验室的种子，30多年来，经过我和我的同事们的不懈追求和努力，终于成长为一棵参天大树。
早在1973年，我所在的半合成抗生素研究小组就将研究方向由仿制转到创制新药的探索研究，目光瞄准了半合成头孢菌素这个领域。此后几年，苏盛惠、杨炳泉、张士纬、屠健德等人也陆续来到组内，共同进行试验探索。我们根据抗生素构效关系，尝试把消毒剂中杀菌效果佳的一个极性基团——脒硫基引入大分子头孢菌素，合成了一系列含脒硫基的头孢菌素衍生物。经过无数次的筛选和比较，命名为“74018”的化合物因其具有的血药浓度高，抗菌作用强等特点脱颖而出。此后的两年，我们又进行了一系列的临床前试验、体外抗菌试验，进一步完善工艺和制定质量标准。
在许文思担任上海医工院院长后，更是给予了我们课题组极大的支持。1976年，许院长向国家医药总局申请了10万元科研经费，并联系到上海第三制药厂做放样试验。但是上药三厂不让二氯甲烷进无菌试验室，这时苏州第一制药厂的半无菌室伸出了援助之手。我就调整制备方法——先在半无菌室外进行合成，再进行无菌过滤，经过冷冻干燥，最后由液体变成粉状固体。
困难可以说是一个接着一个，“74018”在顺利通过了性状、含量、杂质、溶解度等几十个类别的质量检测后，却被色级卡住了。我还能清楚地记得当时,来自上海药品检验所的检验员钱筠廷,手拿像酱油汤一样的样品溶液沉默半晌，她红着眼圈对我说：“王文梅啊，你说我们国家好不容易有了自己研制的新药，可怎么看怎么都不像药啊！别人生的孩子都是白白胖胖，咱们的孩子却不成人样。头孢硫脒的色级哪怕是靠上最低一级的边，我也就让它过了。”老太太的一席话像一盆冷水浇在我的身上。回来的路上，我思前想后，认定产品的稳定性应与它的结晶体有关，结晶！结晶！只有将冻干改成结晶，才能提高产品的质量。对水溶性极佳的头孢硫脒而言，结晶的关键是溶剂。于是我决定自己配制溶剂，在进行了一次又一次艰苦的试验后，结晶终于成功了。在高倍显微镜下，一朵朵晶莹剔透的花盛开了，美得让人不忍触摸。产品质量明显提高，含量从92%提高到98%，色级一下子从酱油色提高到微黄色（3-4级），产品有效期从一年半延长到两年。
“74018”要成为药品，临床研究是不可逾越的环节。我院邀请了上海华山医院作为半合成抗生素项目的协作单位，共同进行“74018”的临床研究。1976年，华山医院院长戴自英教授亲自挂帅，刘裕昆、汪复、张志玲、张梅芳等上海医学界的老专家们，当年都是这个小组的成员，是对患者病痛的切身感受让他们勇敢地成为“74018”的第一批吃蟹人。只要有机会，戴自英教授就在大会小会上介绍“74018”的特点，并写入教科书。在郭沫若先生患大叶性肺炎，询问上海有无新药时，刘裕昆教授重点推荐了“74018”。
1999年初，戴自英教授在撰写《实用抗菌药物学》时，老先生本打算这本书完成后就此封笔，但听到白云山制药厂准备大力推广头孢硫脒上市计划时，80多岁的老人连称“好啊！只要头孢硫脒需要，我可以去宣讲，写综述。”这是老先生封笔后唯一愿意“开门”的事。
华山医院和上海医工院共同给“74018”起名——“头孢硫脒”。1978年2月3日，上海科学会堂迎来了头孢硫脒的药品鉴定会。“74018”第一次以药品头孢硫脒的身份出现在公众面前，专家们对新中国第一个半合成头孢类抗生素寄托了殷切的希望。
头孢硫脒的产业化之路也是充满艰辛和曲折，最终它在广州白云山制药厂安家落户。如今，头孢硫脒已载入《2005版中国药典》。头孢硫脒的晶型和工艺申请了多项中国发明专利，其中3项已经授权。
2005年，“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”获得上海市科技进步一等奖，我作为第一完成人被评为第二届“上海发明家”。
2006年“新头孢菌素——头孢硫脒”获得国家技术发明二等奖，我又被评为“2006年中国医药行业十大创新人物”。
几十年的科研探索让我深深地感受到，新药的研制成功谈何容易。创新，便意味着在前人没有走过的道路上摸索；创新，更伴随着不可知的风险和无穷尽的失败。荣誉是国家和人民对我过去工作的肯定，这只能代表过去，我将继续为我国医药事业奉献绵薄之力。
作者简介：
王文梅：研究员，多年来投身半合成抗生素的研究工作，承担和完成国家及企业项目20多个，其中她研制成功的头孢硫脒是我国唯一自主创新的半合成头孢菌素，具有自主知识产权。1999年被评为上海市三八红旗手称号。 |